Michael Scofield (Wentworth Miller, Underworld) es un hombre desesperado en una situación igualmente desesperada. Su hermano, Lincoln Burrows (Dominic Purcell, John Doe), está condenado a la pena de muerte y está programada su ejecución en unos cuantos meses. Todo ello por un asesinato que Michael está convencido de que su hermano Lincoln no ha cometido. Sin ninguna otra opción y con el tiempo corriendo en su contra y agotándose, Michael decide robar un banco para que lo encarcelen junto a su hermano en la penitenciaría estatal de Fox River.

Una vez dentro de la prisión, sabemos que Michael, es un ingeniero en arquitectura, que está en posesión de los planos de la prisión, y que ha trazado un elaborado plan para fugarse con su hermano y poder demostrar su inocencia desde fuera de la cárcel. El veterano oficial del correccional, Bellick (Wade Williams, Collateral) ofrece cierta sabiduría y conocimientos de la prisión nada más llegar Michael. Después, con la ayuda de su compañero de celda, Sucre (Amaury Nolasco, A todo gas 2), Michael comienza a reclutar a un peculiar grupo de prisioneros, todos diferentes entre sí, que incluyen al antiguo jefe de la mafia John Abruzzi (Peter Stormare, Minority Report) y a Charles Westmoreland (Muse Watson, Sé lo que hicísteis el último verano), un hombre que cree que es el infame pirata aéreo, D.B. Cooper.

En el exterior, Michael tiene tan sólo una aliada, su abogada defensora y amiga de la infancia, Veronica Donovan (Robin Tunney, Límite vertical) y que es la antigua novia de Lincoln. Mientras tanto, el hijo de Lincoln, LJ (Marshall Allman), de quince años se encuentra ahora perdido y desorientado sin la influencia positiva de su tío Michael. Completando el reparto de la serie está Sarah Wayne Callies (Tarzan) como Sara Tancredi, la doctora de la prisión, a quien Michael termina visitando más a menudo de lo que debería.

Esta nueva e intrigante serie promete ir revelando las piezas adicionales para completar el enrevesado puzzle semana tras semana, mientras Michael va perfilando y completando los detalles del plan perfecto que tiene para su fuga de la prisión, para poder resolver la conspiración a escala nacional que le ha obligado a estar en esta complicada situación.